[摘要]為探討復(fù)方夏天無治療膝骨關(guān)節(jié)炎(OA)患者的療效和安全性，本院門診及住院部將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的79例膝OA患者，隨機分為試驗組和對照組。試驗組(n=41例)服用復(fù)方夏天無1.8 g・d-1，對照組(n=38例)服用雙氯芬酸鈉75 mg・d-1。通過12周的治療，患者、醫(yī)生療效評價總有效率在試驗組是68.29%，63.41%，在對照組是71.05%，63.16%，2組比較無顯著性差異。試驗組和對照組在主要療效指標(biāo)(20 m步行痛)和次要療效指標(biāo)(關(guān)節(jié)觸痛、WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)和健康狀況調(diào)查問卷SF-36)均較治療前明顯改善(P<0.05)，但2組療效比較無顯著性差異。與藥物相關(guān)的不良事件發(fā)生率在試驗組為24.39%，明顯低于對照組47.37%，組間比較有顯著性差異(P<0.05)。對照研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用復(fù)方夏天無治療膝OA療效與雙氯芬酸鈉基本相當(dāng)，但耐受性更好，具有良好的臨床應(yīng)用前景。

　　[關(guān)鍵詞]發(fā)表論文的期刊,復(fù)方夏天無,雙氯芬酸,骨關(guān)節(jié)炎,療效,安全性

　　Controlled clinical study on compound Decumbent Corydalis Rhizome

　　and diclofenac in treatment of knee osteoarthritis

　　ZUO Chuan， YIN Geng， CEN Xiao-min， XIE Qi-bing*

　　(Department of Clinical Immunology， West China Hospital， Sichuan University， Chengdu 610041， China)

　　[Abstract]To evaluate the efficacy and safety of compound Decumbent Corydalis Rhizome (DCR) in treating patients with knee osteoarthritis (OA). Totally 79 patients with knee osteoarthritis were selected from out-patient and inpatient departments of West China Hospital and randomly divided into the test group and the control group. The test group(n=41) was given Compound DCR with the dosage of 1.8 g・d-1， while the control group(n=38) was administered with diclofenac sodium with the dosage of 75 mg・d-1. After 12 weeks of treatment， the total efficacy rates based on patients/physicians evaluation for experimental and control groups were 68.29%， 63.41% and 71.05%， 63.16%， respectively， without significant difference between the two groups. Both of the two groups showed significant improvements in the main efficacy indexes (pain on walking 20 m) and minor indexes(tenderness on palpation， Western Ontario and McMaster Universities OA index (WOMAC) and Short-Form Health Survey (SF-36))， but without significant difference in efficacy between them. The incidence of related adverse events was 24.39% in the test group and 47.37% in the control group， respectively， with significant differences between the two groups(P<0.05). In the controlled study， compound DCR is as efficient as diclofenac sodium but more tolerable， with a good clinical application prospect.

　　[Key words]compound Decumbent Corydalis Rhizome; diclofenac; osteoarthritis; efficacy; safety

　　doi：10.4268/cjcmm20150128

　　骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis，OA)是一種常見的難治性骨關(guān)節(jié)疾患，以關(guān)節(jié)軟骨破壞為主要特點。膝關(guān)節(jié)作為負(fù)重關(guān)節(jié)極易受累。OA傳統(tǒng)治療方法的止痛藥和非甾體抗炎藥(NSAIDs)等的長期應(yīng)用可引起嚴(yán)重的胃腸道、心血管和腎臟損害[1-2]，某些NSAIDs藥物可抑制軟骨細胞增殖和軟骨合成，誘導(dǎo)細胞凋亡，破壞軟骨代謝，長期應(yīng)用會加重骨關(guān)節(jié)炎[3-4]，這些均給臨床應(yīng)用造成局限。在此背景下，多靶點作用且安全性好的中藥進入國內(nèi)外學(xué)者的研究視線。本研究以中藥復(fù)方夏天無治療膝OA，并與傳統(tǒng)治療藥物雙氯芬酸鈉進行對照，觀察藥物療效和耐受性，以期為骨關(guān)節(jié)炎的臨床治療提供更多的選擇。 　　1資料與方法

　　1.1病例選擇

　　1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)本院2012年7月―2013年10月門診及住院病人，年齡40～75歲，按照ACR標(biāo)準(zhǔn)診斷為膝脛股OA[5]，雙側(cè)膝OA者選疼痛較重側(cè)測試;按視覺模擬評分法VAS標(biāo)準(zhǔn)評估步行痛≥40 mm;試驗前1月疼痛持續(xù)≥15 d;Kellgren-Lawrence標(biāo)準(zhǔn)[6]放射學(xué)診斷OA嚴(yán)重度為Ⅱ級或Ⅲ級。

　　1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)繼發(fā)性O(shè)A或同時伴有髖OA;其他類型關(guān)節(jié)炎;試驗前6個月內(nèi)進行過關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療或口服慢效治療藥物;嚴(yán)重心、肝、腎等重要器官病變者;各種胃腸道疾病者;妊娠或哺乳期婦女;藥物過敏史;正在服用抗抑郁藥和鎮(zhèn)靜藥物者;其他影響治療或評價的疾病。

　　1.1.3脫落標(biāo)準(zhǔn)不良事件、失訪、受試者自行退出、缺乏療效、研究者中止;脫落病例如具備至少1次的服藥后療效及不良事件記錄，則作為有效病例納入分析，反之則剔除全分析集。

　　1.2治療方法

　　入選患者采用隨機數(shù)字表法及實施分配隱藏隨機分為2組，①試驗組：復(fù)方夏天無(每片0.3 g ，江西天施康中藥股份有限公司生產(chǎn)，批號12071701)0.6 g，每日3次口服;②對照組：雙氯芬酸鈉25 mg，每日3次口服。療程12周。試驗前1周要求患者需停用非甾體抗炎藥，試驗期間不能使用其他OA藥物，但出現(xiàn)嚴(yán)重關(guān)節(jié)疼痛癥狀，可使用對乙酰氨基酚止痛，并記錄用量。

　　總共入組93例患者，其中試驗組46例，對照組47例。試驗組和對照組各有5例和9例患者因各種原因退出研究，其中試驗組主動退出2例，失訪3例;對照組依從性差主動退出3例，因不良事件退出3例，失訪3例。共有79例至少服用4周的藥品，且有服藥后療效及不良事件記載，故作為有效病例進入ITT(intent to treat)人群進行療效和安全性分析，其中試驗組41例，對照組38例。

　　1.3療效評價指標(biāo)

　　1.3.1 主要療效指標(biāo)100 mm/VAS法評估20 m步行痛癥狀積分。

　　1.3.2次要療效指標(biāo)①關(guān)節(jié)觸痛(VAS法);②WOMAC(western ontario and macmaster universities)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)[7]，分為疼痛、僵硬和功能評價3部分。結(jié)合中國人的生活標(biāo)準(zhǔn)，采用WOMAC 骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)C(功能評價)部分，以100 mm/VAS 評價膝關(guān)節(jié)生理功能，比較其總平均分的變化;③健康狀況調(diào)查問卷(SF-36)[8]。

　　1.3.3患者及醫(yī)生對治療反應(yīng)的總體療效評價總體療效評價判定標(biāo)準(zhǔn)分為，①非常有效：臨床癥狀、體征明顯改善，總積分減少≥70%;②中等有效：臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，總積分減少30%～70%;③無效：臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，總積分減少<30%。積分改善=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。醫(yī)生總體療效評價積分改善根據(jù)患者WOMAC關(guān)節(jié)炎指數(shù)總分計算臨床療效，患者總體療效評價積分采用VAS法評估計算。

　　1.4安全性評價

　　于治療前及治療后4，8，12周，檢測血、尿常規(guī)和肝腎功能等，觀察記錄治療中發(fā)生的所有不良事件的嚴(yán)重程度、持續(xù)時間、轉(zhuǎn)歸，與藥物的關(guān)系以及所采取的相應(yīng)措施。患者及醫(yī)生對治療耐受性的總體評價。

　　1.5統(tǒng)計學(xué)方法

　　采用SPSS 16統(tǒng)計軟件包處理。資料用±s或%表示，以α=0.05為檢驗水準(zhǔn)。計量資料比較采用t檢驗，t檢驗之前對資料進行正態(tài)分布及Levene′s Test for Equality of Variances方差齊性檢驗;計數(shù)資料采用χ2檢驗。

　　2結(jié)果

　　2.1一般資料

　　2組患者年齡、性別、病程在治療前各項觀察指標(biāo)均無顯著差別，說明2組患者具有可比性(表1)。

　　2.2治療前后對主要療效指標(biāo)的評估

　　治療后12周，試驗組和對照組患者的20 m步行痛癥狀積分均較治療前有明顯改善(P<0.05);2組療后與療前差值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表2)。

　　2.3治療前后對次要療效指標(biāo)的評估

　　2.3.1關(guān)節(jié)觸痛治療12周后，試驗組和對照組患者關(guān)節(jié)觸痛均較治療前明顯改善(P<0.05)。2組療后與療前差值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表2)。

　　2.3.2WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)治療12周后，試驗組和對照組患者WOMAC指數(shù)均較治療前明顯改善(P<0.05)。2組療后與療前差值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表2)。

　　2.3.3健康狀況調(diào)查問卷SF-36治療12周后，2組患者在軀體健康(PF)、軀體角色功能(RP)、軀體疼痛(BP)、總體健康(GH)、生命活力(VT)、社會功能(SF)、情緒角色功能(RE)、心理健康(MH)等8個維度均較治療前明顯改善(P<0.05)。2組療后與療前差值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明2組治療均能明顯改善患者的健康狀況(表3)。

　　2.4對乙酰氨基酚用量

　　治療期間試驗組與對照組服用對乙酰氨基酚的片數(shù)分別為(14.51±10.62)及(11.29±8.98)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.151)。

　　2.5綜合療效評價

　　經(jīng)12周治療后，患者總體療效評價為中等有效和非常有效率在試驗組和對照組分別為68.29%和71.05%;醫(yī)生總體療效評價2組分別為63.41%和63.16%，2組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

　　2.6安全性

　　2.6.1不良反應(yīng)治療過程中，2組患者均無嚴(yán)重不良事件發(fā)生，總計不良事件發(fā)生率在試驗組和對照組分別為31.71%(13例次)和60.53%(23例次);與藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為24.39%(10例次)和47.37%(18例次)，試驗組明顯低于對照組(P=0.033)。2組不良反應(yīng)均以胃腸道反應(yīng)為主，包括惡心、腹脹、腹痛、噯氣、腹瀉、上腹不適和燒灼感等。試驗組胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率為21.95%(9例次)，明顯低于對照組44.74%(17例次)(P=0.031);試驗組無肝功能異常發(fā)生者，對照組出現(xiàn)4例次(10.53%)肝功能異常[谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)最高升至91 U・L-1]，試驗組明顯低于對照組(P=0.033)。所有不良反應(yīng)均經(jīng)對癥處理在治療結(jié)束前緩解。 　　2.6.2治療耐受性綜合評價患者對治療耐受性總體評價為耐受性好或很好的比率在試驗組和對照組分別為90.24%，73.68%;醫(yī)生對治療耐受性總體評價2組分別為92.68%，78.95%，2組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

　　3討論

　　骨關(guān)節(jié)炎是一種常見的、以關(guān)節(jié)軟骨變性和破壞為主要病理改變的慢性關(guān)節(jié)疾病。隨著世界人口老齡化，發(fā)病率逐年上升，其造成的關(guān)節(jié)疼痛和功能障礙，不僅嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，同時也帶來了嚴(yán)重的社會問題和沉重的社會經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。OA發(fā)病機制不清，目前認(rèn)為既是一種退行性過程，又有慢性炎癥參與。關(guān)節(jié)軟骨酶、自由基、細胞因子等對關(guān)節(jié)的作用以及自身免疫反應(yīng)，導(dǎo)致軟骨基質(zhì)崩解，觸發(fā)炎癥反應(yīng)，改變骨關(guān)節(jié)應(yīng)力，進而引發(fā)軟骨及骨的一系列病理改變，使骨關(guān)節(jié)功能喪失[9-11]。傳統(tǒng)治療OA的NSAIDs類藥物通過抑制環(huán)氧化酶阻斷花生四烯酸代謝，抑制前列腺素合成，發(fā)揮抗炎作用、改善OA癥狀[1-2]。但同時也削弱了前列腺素的生理保護作用，其長期應(yīng)用對關(guān)節(jié)軟骨代謝的影響以及新型cox-2選擇性抑制劑的心血管事件增加的可能等，成為在OA高發(fā)病的中老年人群中更為突出的風(fēng)險。隨著近年來越來越多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明[12-13]，既往的透明質(zhì)酸關(guān)節(jié)腔內(nèi)補充和氨基葡萄糖治療均因利弊存疑而不作推薦，使得臨床醫(yī)師的研究熱點轉(zhuǎn)向多靶點的中藥制劑上。中藥有效成分具有多途徑、多靶點的特點，對于發(fā)病機制復(fù)雜的OA治療具有獨特優(yōu)勢，已成為醫(yī)學(xué)界廣泛關(guān)注的OA研究的熱點。

　　復(fù)方夏天無以夏天無為主藥，佐以麝香、全蝎、三七、蘄蛇、牛膝、馬錢子、羌活、川芎等33味中藥[14]，具有祛風(fēng)逐濕，行血止痛之效。現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實其所含夏天無總堿的化學(xué)成分主要有延胡索乙素、原阿片堿、畢扣扣靈、藤荷包牡丹定堿等生物堿[15]。夏天無總生物堿可以促進腎上腺糖皮質(zhì)激素合成和釋放，對血管通透性增高、炎性滲出、炎癥介質(zhì)釋放及肉芽組織增生等炎癥反應(yīng)的多個環(huán)節(jié)具有抑制作用;還可作用于脊髓及以上高級中樞，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[16]。主要成分原阿片堿具有抗腎上腺素、解痙鎮(zhèn)痛作用;延胡索乙素具有活血、解痙功能;普魯托品可抑制花生四烯酸，具有抗炎作用;佐劑全蝎、麝香等有祛風(fēng)除濕、溫通經(jīng)絡(luò)的功效[17];三七可降低NF-κB及其信號通路，干預(yù)軟骨基質(zhì)降解過程[18];川芎可降低一氧化氮(NO)水平，改善超氧化物歧化酶(SOD) 和丙二醛(MDA)等自由基代謝，調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶代謝，從而調(diào)控軟骨降解和合成的平衡[19]。因此，復(fù)方夏天無可多靶點抑制OA的無菌性炎癥反應(yīng)，從中樞和局部水平緩解疼痛腫脹等炎性癥狀，改善炎癥關(guān)節(jié)周圍組織代償性肌肉痙攣和缺血性肌痛。同時，夏天無中的普魯托品能顯著提高肝微粒體、細胞色素P450及依賴P450的有關(guān)酶活性，而P450在機體解毒過程中起關(guān)鍵作用，使夏天無具有良好的護肝優(yōu)勢[16]。

　　本研究結(jié)果顯示，復(fù)方夏天無治療12周后，在主要療效指標(biāo)(20 m步行痛)和次要療效指標(biāo)(關(guān)節(jié)觸痛、WOMAC骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)和健康狀況)均較治療前明顯改善，與雙氯芬酸鈉治療效果相當(dāng)。對不良反應(yīng)的觀察分析發(fā)現(xiàn)，與雙氯芬酸鈉治療比較，復(fù)方夏天無試驗組不良事件發(fā)生率明顯降低，在胃腸道損害方面尤為突出，且無肝損害病例發(fā)生，可能與夏天無的護肝作用有關(guān)。

　　本試驗因條件所限，未能實施嚴(yán)格的雙盲對照，不能避免測量偏倚，也未能對OA患者影像學(xué)改變做治療前后半定量對比研究，是本實驗下一步擬改進和完善之處;同時，停用藥物后的遠期延續(xù)療效也已列入本研究下一步的隨訪研究計劃。

　　綜上所述，應(yīng)用復(fù)方夏天無治療膝OA療效與雙氯芬酸鈉基本相當(dāng)，患者的關(guān)節(jié)癥狀、功能活動和生活質(zhì)量均有明顯改善，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，有較好的安全性和耐受性，為臨床治療OA提供了一種新選擇。

　　[參考文獻]

　　[1]Crofford L J. Cox-1 and Cox-2 tissue expression： implications and predictions[J]. J Rheumatol，1997，24(Suppl 49)：15.

　　[2]Huskisson E C， Berry H， Gishen P， et al. Effects of anti-inflammatory drugs on the progression of osteoarthritis of the knee[J].J Rheumatol，1995，22(10)：1941.

　　[3]Smith R L， Kajiyama G， Lane N E. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs： effects on normal and interleukin 1 treated human articular chondrocyte metabolism in vitro[J]. J Rheumatol， 1995，22(6)：1130.

　　[4]Chang J K， Wu S C， Wang G J， et al. Effects of non-steroidal anti-inflammtory drugs on cell proliferation and death in cultured epiphyseal-articular chondrocytes of fetal rats[J]. Toxicology， 2006，228(2-3)：111. 　　[5]Altman R D. Criteria for classification of clinical osteoarthritis [J]. J Rheumatol， 1991，18(suppl 27)：10.

　　[6]Kellgren J H， Lawrence J S. Radiological assessment of osteo-arthrosis[J]. Ann Rheum Dis， 1957，16(4)：494.

　　[7]Bellamy N， Buchanan W W， Goldsmith C H， et al. Validation study of WOMAC： a health status instrument for measuring clinically important patient relevant outcomes to antirheumatic drug therapy in patients with osteoarthritis of the hip or knee[J].J Rheumatol，1988，15(12)：1833.