吡喹酮是人工合成的吡嗪異喹啉衍生物，為一種高效、廣譜的抗血吸蟲和抗絳蟲藥，喹酮制劑主要是片劑和膠囊,但口服用藥首過效應大,生物利用度低,使用受到一定限制。

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　　研究吡喹酮水凝膠栓劑經直腸給藥后在家兔體內的藥動學及相對生物利用度。方法 取家兔12只，隨機分為口服給藥組和直腸給藥組二組，給藥后采用HPLC法測定血藥濃度。 結果 經3p97藥動學程序處理吡喹酮水凝膠栓劑經直腸給藥的藥-時數據符合一房室開放藥代動力學模型，其相對生物利用度為173.2%。 結論 吡喹酮水凝膠栓劑的生物利用度是口服給藥的1.7倍，具有一定的開發價值。

　　溫敏水凝膠是一種智能高分子材料，能隨環境溫度的變化發生可逆性的膨脹-收縮，高溫收縮型水凝膠在溫度低于低溫臨界溶解溫度(lower critical solution temperature，LCST)時，凝膠在水中形成良好的水化狀態，溫度升高，凝膠脫水收縮[1-3]，利用此性質可以控制藥物的釋放。經查閱國內外有關文獻,未見有吡喹酮水凝膠栓劑的報道，本文采用泊洛沙姆P407/P188[4-5]制備了吡喹酮水凝膠栓劑，并采用HPLC法[6]檢測其經直腸給藥后家兔體內的血藥濃度、藥動學和生物利用度。

　　1 儀器、試藥與實驗動物

　　1.1 儀器與試藥

　　美國Agilent公司1100高效液相色譜儀，DAD檢測器，色譜柱ZORBAx SB-C18(4.6 mm×250 mm,5 μm)，BF―2000氮氣吹干儀(上海八方世紀科技有限公司)。吡喹酮原料藥(上海菱玉貿易有限公司，9917%，批號0410031);吡喹酮標準品(中國藥品生物制品檢定所);吡喹酮水凝膠栓劑(2%，本室研制);地西泮對照品 (中國藥品生物制品檢定所提供);泊洛沙姆(德國，BASF公司提供);乙腈、甲醇均為色譜純;其他試劑均為分析純。

　　1.2 實驗動物

　　大白兔(由武漢大學醫學院實驗動物中心提供)，體質量(2.1±0.3) kg,雌雄各半。

　　2 實驗方法及結果

　　2.1 色譜條件

　　色譜柱ZORBAxSB C18柱(4.6 mm×250 mm,5 μm) ，Agilent色譜工作站，DAD檢測器; 流動相: 乙腈水(體積比70∶30);內標: 地西泮;檢測波長:220 nm;靈敏度:0.02AUFS;流速:1.00 mL・min-1;紙速:0.25 cm・min-1。

　　2.2 標準溶液的制備

　　精密稱取干燥至恒重的吡喹酮5.0 mg于100 mL量瓶中,加流動相溶解后用流動相稀釋配成5 μg・mL-1的標準液。精密稱取干燥至恒重的地西泮5.0 mg于100 mL量瓶中,加流動相溶解后用流動相稀釋配成0.5 μg・mL-1的內標液。

　　2.3 血漿的處理

　　取空白血漿2份，各0.5 mL，置于10 mL具塞離心管中，其中1份加入適量吡喹酮標準液和20 μL內標液;各加入醋酸乙酯3 mL提取，振蕩2 min，以3 000 r/min離心，取有機層經氮氣吹干，殘留物用100 μL流動相溶解，取20 μL進樣。藥物及內標物的保留時間分別為4.17和5.06 min,見圖1。

　　2.4 標準曲線的制備

　　取空白血漿0.5 mL，分別置于6只10 mL具塞離心管中，加入不同量吡喹酮標準液和內標液20 μL，配成每1 mL含吡喹酮0.05、0.1、0.5、1、2、5、10 μg的溶液，按“2.3”項下，以吡喹酮與內標峰面積比值(A)對吡喹酮質量濃度(ρ)作線性回歸,得標準曲線方程:A=-6.214 7+11.579 4ρ(r=0.997 3),最低檢測濃度(S/N≥3)為0.05 μg・mL-1。

　　2.5 回收率測定

　　取空白血漿精密加入已知量的吡喹酮，然后按“23”項下操作，測得吡喹酮與內標峰面積比值，代入標準曲線求出各樣品的濃度，將求得的濃度與已知加入的濃度相比，計算相對回收率，結果見表1。表1 回收率試驗結果(略)

　　2.6 精密度測定

　　取空白血漿，精密加入低、中、高3種濃度的吡喹酮，按“2.3”項下操作，進行日內和日間精密度考察,日內各濃度測定5次，連續測定5天，計算日內、日間精密度結果見表2。表2 精密度試驗結果(略)

　　2.7 血藥濃度的測定

　　取雌、雄各半的健康家兔12只,禁食24 h,分為2組,每組6只。口服給藥組以配制的2%ρ吡喹酮CMC-Na混懸液灌胃給藥。直腸給藥組以吡喹酮水凝膠栓劑經直腸給藥,封閉肛門以免溢出。兩組給藥劑量均為40 mg/kg。給藥后,于0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、10 h自耳緣靜脈采血2 mL。血液用肝素抗凝,離心10 min(3500 r/min)分離血漿。然后按“2.3”項下操作制備血樣,進樣20 μL進行含量測定,藥時曲線見圖2。

　　2.8 藥動學分析

　　利用3p97藥代統計數據包對藥時曲線進行不同的代謝模型擬合,直腸給藥和口服給藥均與一房室模型較為接近。分別對兩組家兔的藥代動力學參數進行計算,結果見表3。表3 藥物動力學參數(略)

　　3 討 論

　　3.1 將吡喹酮作為治療藥物，以高溫收縮型水凝膠為載體，制備得吡喹酮水凝膠栓劑。其具有以下優點：在體外呈凝膠，在體溫下很快膠凝;易于從肛門給藥而無異物感，從而提高患者用藥順應性;對直腸有生物黏附性，給藥約數分鐘后即凝固成固體，不易遺漏;無首過效應,可大大提高其生物利用度;同時可減少對胃腸道刺激,降低不良反應的發生率。

　　3.2 從表3可知，直腸給藥組的吸收速率常數Ka為2.598 h-1，其最高血藥濃度Cmax為3.1073 μg・mL-1，達峰時間Tmax為3.078 h;口服給藥組吸收速率常數Ka為1.278 h-1，其最高血藥濃度Cmax為1.7258 μg・mL-1，達峰時間Tmax為2.146 h。這表明吡喹酮水凝膠栓劑的吸收優于吡喹酮溶液;由于吡喹酮水凝膠栓劑處方中加入生物黏附劑，當直腸給藥時栓劑不向前滑動，藥物不會經直腸上端靜脈吸收入肝門靜脈而被破壞,而經直腸下端靜脈充分吸收后直接進入大循環,減少了藥物的首過作用而提高了生物利用度[7]，其相對生物利用度為173.2%，是口服給藥組的1.7倍。

　　參考文獻:

　　[1]MIYAZAKI S,NAKAMURA T,TAKADA M.Thermosensitive solgel transition of Pluronic F127[J].Yakuzaigaku,1991,51:36.

　　[2]王昌華，曹維孝.溫敏水凝膠[J].化學通報，1996(1)：33.

　　[3]王明坤,方曉玲.泊洛沙姆在藥劑學中的應用[J].中國醫藥工業雜志，2002，33(12)：621.

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　　[5]MI Ok Yun,HAN Gon Choi,JAE Hee Jung,et al.Development of a thermoreversible insulin liquid suppository with bioavailability enhancement[J].International Journal of Pharmaceutics,1999,189 ：137.

　　[6]梁貴鍵，朱莉，錢厚海，等.以撲米酮為內標物高效液相色譜法吡喹酮含量[J].空軍總醫院學報，1994，10(3)：142.

　　[7]李高，裘軍，賀國芳，等.吡喹酮栓在家兔體內的藥代動力學及生物利用度研究[J].同濟醫科大學學報，1994，23(2)：93.