[摘要] PI3K是一種脂質(zhì)激酶，控制著細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、遷移、存活和血管生成，以及通過激活磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)、AKT和雷帕霉素靶蛋白(mTOR)促進(jìn)腫瘤發(fā)展。哺乳動(dòng)物mTOR的作用靶點(diǎn)是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，它在細(xì)胞中廣泛地表達(dá)，是一種治療癌癥的靶向目標(biāo)。本文將主要論述癌癥細(xì)胞系PI3K-mTOR信號(hào)通路的改變，包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌、胰腺癌、肝癌等的作用機(jī)制。PI3K-mTOR是腫瘤治療的有前途的靶向目標(biāo)。多靶點(diǎn)抑制是腫瘤治療最有效的方法，通過討論臨床試驗(yàn)中研究的PI3K-mTOR抑制劑藥物，為將來臨床抗腫瘤藥物的研發(fā)提供新途徑。

　　[關(guān)鍵詞] 中華臨床營(yíng)養(yǎng)雜志論文發(fā)表,PI3K-mTOR,PI3K-mTOR抑制劑,腫瘤治療

　　Research new progress on inhibitors antitumor of PI3K-mTOR signaling pathway

　　WU SONG1 YU Guiping1 XUE Tao2

　　1.Department of Thoracic Surgery， Jiangyin Hospital Affiliated to Medical School of Southeast University， Jiangsu Province， Jiangyin 214400， China; 2.Department of Thoracic Surgery， Zhongda Hospital Affiliated to Medical School of Southeast University， Jiangsu Province， Nanjing 210000， China

　　[Abstract] PI3K is a kind of lipid kinase， controlling the cell growth， proliferation， migration， survival， angiogenesis and by activating PI3K， and AKT and mTOR to promote the development of tumor. mTOR for mammals rapamycin targets is a serine/threonine protein kinase， which is widely expressed in the cell， is a kind of targeted target for the treatment of cancer. This paper mainly shows PI3K cancer cell line-the change of the mTOR signaling pathways， including the mechanism of action of breast cancer， prostate cancer， lung cancer， pancreatic cancer， liver cancer， etc.. PI3K-mTOR is promising targeting tumor treatment goals. Multiple targets for inhibiting tumor is the most effective method of treatment， by discussing research in clinical trials of PI3K-mTOR inhibitor drugs， for the future clinical antitumor drug research and development to provide a new way.

　　[Key words] PI3K-mTOR; PI3K-mTOR inhibitors; Cancer treatment

　　哺乳動(dòng)物的雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rap-amycin，mTOR)是一種磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI3K)相關(guān)激酶，可通過mTOR信號(hào)復(fù)合物(mTOR complex，mTORC)1和mTORC2參與腫瘤細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞自噬等多種生物學(xué)過程，進(jìn)而調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的存活、生長(zhǎng)和增殖。在一些腫瘤細(xì)胞中經(jīng)常出現(xiàn)mTOR信號(hào)通路的異常活化。例如DNA損傷、饑餓和缺氧都可以抑制mTORC1的活性，但另一方面，腫瘤細(xì)胞中多種因素可激活mTOR，使得胞內(nèi)mTOR信號(hào)通路異常。本文介紹細(xì)胞內(nèi)mTORC1與mTOR2上下游相關(guān)的胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，為進(jìn)一步基于mTOR為靶點(diǎn)的腫瘤藥物研究與開發(fā)提供思路。

　　1 PI3K-AKT-mTOR信號(hào)通路的組成

　　PI3K-AKT-mTOR信號(hào)通路是細(xì)胞內(nèi)三大主要信號(hào)通路之一，包括RTK-P13K-PKB/AKT-TSC2/TSCl-Rheb-mTOR1/mTOR2-S6Ks/4E-BP1[1]。酪氨酸蛋白激酶受體(receptor tyrosine kinases，RTK)位于細(xì)胞表面，它通過接收胞外多種生長(zhǎng)因子[如胰島素(Insulin)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)、人生長(zhǎng)因子(HGF)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、血管位蛋白Ⅰ(AngⅠ)[3]]等配體的信號(hào)刺激而被激活[2]，激活的RTK通過PI3K將信號(hào)轉(zhuǎn)遞到細(xì)胞內(nèi)，再次激活蛋白激酶B(protein kinase B，PKB)，又稱為AKT，屬于PI3K重要的下游分子，包括AKT1、AKT2和AKT3至少3種形式[4]，其中AKT1促進(jìn)細(xì)胞增殖和存活;AKT2參與胰島素調(diào)節(jié)的糖類物質(zhì)代謝;AKT3則對(duì)細(xì)胞的數(shù)目以及大小起著關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用。AKT作用廣泛：一方面AKT可以通過多種途徑對(duì)下游靶蛋白進(jìn)行磷酸化而發(fā)揮細(xì)胞抗凋亡作用[5]，例如AKT磷酸化Bcl-2家族成員BAD，阻止其與Bcl-XL結(jié)合起始凋亡;ATK激活I(lǐng)κB激酶(IKKα)進(jìn)而導(dǎo)致NF-κB的抑制劑IκB的降解，使NF-κB從細(xì)胞質(zhì)中釋放出來進(jìn)行核轉(zhuǎn)位，激活其靶基因使細(xì)胞存活。另一方面AKT能抑制蛋白水解酶Caspase-9的活性，阻止凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)的激活。同時(shí)AKT可以通過磷酸化p53結(jié)合蛋白MDM2來調(diào)節(jié)p53的活性，促進(jìn)p53蛋白的降解而影響細(xì)胞存活[6]，以及AKT可以磷酸化FoxO1，抑制其核轉(zhuǎn)位而阻止其轉(zhuǎn)錄激活作用。 　　mTOR屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族，是一個(gè)細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖的重要調(diào)節(jié)因子[7]。當(dāng)細(xì)胞受到外界營(yíng)養(yǎng)因素或生長(zhǎng)因子信號(hào)刺激時(shí)，胞內(nèi)mTOR可以激活下游一些相關(guān)靶蛋白，進(jìn)而對(duì)整個(gè)細(xì)胞的代謝與生長(zhǎng)進(jìn)行正向或負(fù)向調(diào)控。該過程中pS6K和4E-BP1是兩個(gè)重要的下游蛋白[8]。其中pS6K活化后可以促進(jìn)核糖體蛋白的合成。另一方面4E-BPl可以與elF4E結(jié)合發(fā)揮抑制其活性的作用，進(jìn)而抑制了翻譯的開始[9]。當(dāng)活化的mTOR磷酸化4E-BPl后，可以解除eIF4E/4E-BPl的結(jié)合，進(jìn)而激活蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)錄翻譯。

　　PI3K-AKT-mTOR信號(hào)通路在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起重要作用，其中PI3K/AKT下游的mTOR是該通路的關(guān)鍵激酶，主要調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的增殖、生長(zhǎng)、存活和血管生成等生物學(xué)作用[10]。主要機(jī)制有：①通過磷酸化作用激活PI3K-AKT-mTOR信號(hào)通路，抑制凋亡因子活性，同時(shí)激活抗凋亡因子表達(dá)。②通過抑癌基因PTEN的磷酸化作用實(shí)現(xiàn)PI3K的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，PTEN表達(dá)的減少間接刺激PI3K-AKT-mTOR活動(dòng)從而導(dǎo)致腫瘤形成。③最近研究表明，PI3K-AKT-mTOR信號(hào)通路在腫瘤干細(xì)胞自我更新和抗化療或放療中也起著重要的作用[11]，被認(rèn)為是腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的一個(gè)重要原因。

　　2 PI3K和mTOR通路及其抑制劑的抗腫瘤作用

　　2.1泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤

　　Everolimus于2003年在歐洲首次獲得批準(zhǔn)，主要用來預(yù)防心臟移植和腎移植手術(shù)后的排斥反應(yīng)。主要機(jī)制包括抗腫瘤作用、免疫抑制作用、血管保護(hù)作用、抗病毒作用。在一項(xiàng)針對(duì)晚期子宮內(nèi)膜癌的治療過程中，研究表明對(duì)于胞內(nèi)PI3K-mTOR信號(hào)通路中的某些蛋白表達(dá)量的檢測(cè)(如PI3K、PTEN等)，并不能推導(dǎo)出Everolimus的臨床治療效果，二者之間并沒有存在一定的相關(guān)性。另外，子宮內(nèi)膜癌中K-RAS基因突變患者也不能從Everolimus臨床藥物治療中受益[12]。

　　先前研究表明男性前列腺癌的發(fā)展與抑癌基因PTEN的缺失有關(guān)，進(jìn)而引起的細(xì)胞內(nèi)PI3K-AKT-mTOR信號(hào)通路的異常激活，進(jìn)而導(dǎo)致對(duì)各種治療產(chǎn)生耐受，當(dāng)使用AKT抑制劑AZD5363治療過程中，可引起前列腺癌PC-3細(xì)胞發(fā)生自噬和細(xì)胞周期阻滯，同時(shí)聯(lián)用自噬抑制劑阻斷細(xì)胞自噬時(shí)，可顯著增加AZD5363誘導(dǎo)的前列腺癌PC-3細(xì)胞的凋亡。體內(nèi)研究表明當(dāng)AZD5363與氯喹連用時(shí)，可明顯減少荷瘤小鼠體內(nèi)的腫瘤體積，這為一些前列腺癌患者的臨床治療提供了新的思路[13-14]。

　　腫瘤轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌(metastatic renal cell carcinoma，mRCC)是泌尿生殖系統(tǒng)中另外一種常見的轉(zhuǎn)移性腫瘤，其發(fā)病率在泌尿系腫瘤中居第2位，僅次于膀胱癌。針對(duì)腫瘤細(xì)胞內(nèi)PI3K-mTOR信號(hào)通路靶向治療抑制劑藥物，已經(jīng)成為RCC標(biāo)準(zhǔn)治療方案。針對(duì)胞內(nèi)mTOR信號(hào)通路中其他蛋白為靶點(diǎn)的抑制劑藥物，正在積極進(jìn)行Ⅰ～Ⅲ期臨床藥物試驗(yàn)，測(cè)試單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用治療RCC的臨床藥物作用。在原發(fā)性乳腺腫瘤的研究中Nagai等[15]發(fā)現(xiàn)， 聯(lián)合應(yīng)用PI3K-mTOR信號(hào)通路抑制劑與JAK2信號(hào)抑制劑可產(chǎn)生藥物協(xié)同作用，明顯降低乳腺癌細(xì)胞的數(shù)量并抑制腫瘤的生長(zhǎng)，同時(shí)可以降低腫瘤種植和轉(zhuǎn)移，大大提高了乳腺癌患者的整體生存率。另外，在三陰性乳腺癌治療中，聯(lián)用PI3K-mTOR通路抑制劑和JAK2-STAT5通路抑制劑，同樣取得較好的臨床治療效果。

　　另外一項(xiàng)研究也證實(shí)對(duì)PI3K-mTOR耐藥的乳腺癌細(xì)胞，其耐藥機(jī)制可能是通過激活JAK2信號(hào)途徑，即當(dāng)PI3K-mTOR信號(hào)通路受抑制時(shí)，可以激活I(lǐng)RS1依賴的JAK2/STAT5和IL-8的分泌，進(jìn)而獲得的耐藥，有學(xué)者認(rèn)為針對(duì)JAK2通路的抑制劑，或許是解決臨床上腫瘤患者使用PI3K-mTOR通路抑制劑過程中，頻發(fā)出現(xiàn)藥物耐藥的新思路[16-17]。使用計(jì)算機(jī)生物信息學(xué)方法，對(duì)既往發(fā)表論文中的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，當(dāng)腫瘤細(xì)胞內(nèi)PI3K-AKT-mTOR信號(hào)通路發(fā)生突變時(shí)，尤其是PIK3CA的突變，反而可能會(huì)使部分乳腺癌患者對(duì)PI3K-AKT-mTOR通路抑制劑藥物，獲得高度敏感[18]。另外，在對(duì)與宮頸癌相關(guān)的HPV16病毒感染性疾病研究中發(fā)現(xiàn)，病毒通過感染宿主宮頸上皮細(xì)胞過程中，HPV16病毒與細(xì)胞之間的相互作用可以異常激活細(xì)胞內(nèi)PI3K-AKT-mTOR信號(hào)通路，同時(shí)病毒可以抑制被感染細(xì)胞的自噬，研究顯示針對(duì)細(xì)胞內(nèi)PI3K-AKT-mTOR信號(hào)通路的臨床靶向治療，可能對(duì)由于某些病毒慢性感染引起的腫瘤疾病，發(fā)揮一定的阻斷或預(yù)防作用[19]。

　　2.2 血液系統(tǒng)腫瘤

　　在探討白介素(IL)-7對(duì)急性急性T淋巴細(xì)胞白血病(T-cell acute lymphoblastic leukemia，T-ALL)或慢性粒細(xì)胞白血病發(fā)病機(jī)制中的作用時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)PI3K-AKT-mTOR和JAK-STAT5信號(hào)通路被異常激活，同時(shí)證據(jù)顯示IL-7及其受體專遞的相關(guān)信號(hào)能參與T-ALL疾病的發(fā)展，因此PI3K-mTOR信號(hào)通路抑制劑，或許具有治療T-ALL的潛在的應(yīng)用潛力[20]。同時(shí)也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在急性粒細(xì)胞白血病和淋巴系白血病等惡性或預(yù)后較差的疾病治療過程中，患者體內(nèi)的PI3K-AKT-mTOR信號(hào)通路的高度活化常常引起普通化療藥物的耐藥，同時(shí)PI3K和mTOR共享的催化位點(diǎn)的序列的同源性高，所以像PI-103、NVP-BEZ235等針對(duì)mTOR和PI3K的一些小分子雙效抑制劑，在殺傷白血病細(xì)胞的療效和細(xì)胞毒作用，效果要顯著高于單獨(dú)使用PI3K或mTOR單一位點(diǎn)抑制劑，其主要藥理作用機(jī)制是能夠同時(shí)抑制mTORC1和mTORC2兩個(gè)位點(diǎn)，因此這種針對(duì)PI3K-mTOR通路的雙效抑制劑，是一項(xiàng)非常具有臨床應(yīng)用前景的血液系統(tǒng)腫瘤治療策略[21]。 　　另外一項(xiàng)針對(duì)彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)病機(jī)制研究中，也發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)PI3K-AKT-mTOR信號(hào)通路異常激活并持續(xù)活化，臨床使用單一mTOR抑制劑如RAD001治療過程中，只能抑制胞內(nèi)mTOR的活化，但NVP-BEZ235是PI3K和mTOR雙效抑制劑，機(jī)制是通過抑制Mcl-1的表達(dá)以及誘導(dǎo)4EBP1去磷酸化，進(jìn)而引起B(yǎng)細(xì)胞淋巴瘤DLBCL細(xì)胞發(fā)生凋亡[22]，該研究顯示雙效抑制劑的作用與上述一致。

　　多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一種血液系統(tǒng)中的惡性腫瘤，未治療患者的生存期只有7～8個(gè)月。研究發(fā)現(xiàn)臨床治療MM過程中時(shí)常發(fā)生耐藥，其主要機(jī)制與胞內(nèi)PI3K-AKT-mTOR信號(hào)通路異常活化有關(guān)，并且使用mTORC1單一抑制劑的治療效果并不理想，因?yàn)榛罨�的AKT可以反饋性激活mTORC2。使用AKT單一抑制劑MK-2206，雖然在原代腫瘤細(xì)胞或MM細(xì)胞系能夠很好抑制腫瘤增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，但是個(gè)體差異波動(dòng)較大。同時(shí)聯(lián)合使用MEK1/2抑制劑U0126和mTORC1抑制劑LY294002，可以顯著抑制ERK介導(dǎo)的下的AKT抑制劑耐藥的發(fā)生，這種選擇性治療策略可能是未來臨床治療中新的備選方案[23]。在分子靶向藥物以外，選擇運(yùn)用其他的治療策略如BCL-2等基因敲除，可以顯著的大幅提升PI3K-mTOR抑制劑BEZ235、AKT抑制劑ABT-737等藥物的治療效果，極大豐富了腫瘤分子靶向治療的理論[24]。

　　2.3消化系統(tǒng)腫瘤

　　在研究PI3K-mTOR雙效抑制劑BEZ235對(duì)人胰腺導(dǎo)管癌(pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC)中發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)應(yīng)用BEZ235或聯(lián)用泛組蛋白去乙酰化酶抑制Panobinostat均可得到顯著的療效，其主要機(jī)制是通過誘導(dǎo)p21WAF1和p27kip1細(xì)胞周期抑制性蛋白的表達(dá)，進(jìn)而阻滯了腫瘤細(xì)胞周期的進(jìn)程。同時(shí)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)兩者聯(lián)合應(yīng)用更能有效減少PDAC荷瘤小鼠腫瘤模型的增長(zhǎng)[25]。

　　在胃癌組織研究中同樣也發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞內(nèi)mTOR信號(hào)的表達(dá)與PTEN呈現(xiàn)一定的負(fù)相關(guān)，但是在胃癌的腫瘤分期侵潤(rùn)、發(fā)展和轉(zhuǎn)移過程中卻呈現(xiàn)一定的正相關(guān)，因此聯(lián)合檢測(cè)PTEN和mTOR信號(hào)表達(dá)情況，臨床可適用于評(píng)估腫瘤的轉(zhuǎn)移和惡性程度，兩個(gè)指標(biāo)的檢測(cè)將來可能用于胃癌的早期診斷及預(yù)后評(píng)估[26]。一項(xiàng)對(duì)肝癌臨床病理標(biāo)本進(jìn)行數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，肝癌細(xì)胞中mTOR表達(dá)量顯著升高同時(shí)伴有細(xì)胞周期抑制性蛋白p27kip1的表達(dá)缺失[27]。mTOR信號(hào)通路的活化情況，同時(shí)也可以作為肝癌治療評(píng)估的一個(gè)靶標(biāo)，雖然mTOR的抑制劑RAD001在肝癌治療過程中，表現(xiàn)較為溫和的抗腫瘤效果，其機(jī)制這可能與AKT活化mTOR信號(hào)的反饋相關(guān)。當(dāng)RAD001聯(lián)合AKT通路抑制劑MK-2206聯(lián)合給藥治療時(shí)，體內(nèi)和體外結(jié)果顯示能較大幅度提高RAD001的治療效果，證明多種抑制劑聯(lián)合療法，在原發(fā)性肝癌臨床治療過程中可能是一個(gè)潛在的治療策略[97]。

　　對(duì)結(jié)腸癌體外研究發(fā)現(xiàn)，使用順鉑藥物干預(yù)結(jié)腸癌細(xì)胞株RKO、HCT116、SW620和KM12C治療后，腫瘤細(xì)胞可通過激活mTOR信號(hào)，進(jìn)而誘導(dǎo)AKT1、4EBP1等磷酸化并促進(jìn)Livin抗凋亡蛋白表達(dá)，應(yīng)用PI3K抑制劑LY294002與順鉑聯(lián)用，可顯著降低順鉑單用所致腫瘤耐藥的發(fā)生[28]。運(yùn)用組織染色方法分析食管腺癌OAC病理標(biāo)本結(jié)果顯示，約19.7%食管腺癌患者組織標(biāo)本中的高表達(dá)p-mTOR，同時(shí)伴有OAC患者的低生存率，提示p-mTOR可能是食管腺癌分子靶向藥物開發(fā)中一個(gè)重要的生物學(xué)靶點(diǎn)[29]。

　　2.4 呼吸系統(tǒng)腫瘤

　　體外肺癌研究發(fā)現(xiàn)，使用AKT信號(hào)抑制劑GSK690693和mTOR信號(hào)抑制劑替Sirolimus，聯(lián)合應(yīng)用處理NCI-H460和A549肺癌細(xì)胞系，結(jié)果顯示兩者可以協(xié)同誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡同時(shí)伴有細(xì)胞自噬的升高，而當(dāng)抑制細(xì)胞自噬情況下，則可以顯著增強(qiáng)藥物聯(lián)合應(yīng)用藥用效果[30]。使用巖藻多糖處理肺癌細(xì)胞系A(chǔ)549，結(jié)果顯示可下調(diào)ERK1、ERK2的表達(dá)量，和抑制PI3K-AKT-mTOR通路，進(jìn)而抑制肺癌細(xì)胞的增殖與侵襲轉(zhuǎn)移[31]。對(duì)小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)的臨床研究發(fā)現(xiàn)，肺癌病理組織標(biāo)本中PI3K的異構(gòu)體p110-α和p110-β過度表達(dá)，使用藥物抑制p110-α的表達(dá)可大大減弱mTOR信號(hào)通路，進(jìn)而抑制SCLC細(xì)胞增殖和提高凋亡率，針對(duì)PI3K異構(gòu)體p110-α的靶標(biāo)抑制劑，可能是治療這種惡性度較高肺癌的策略[32]。

　　2.5 其他系統(tǒng)腫瘤

　　在皮膚腫瘤研究中，惡性黑色素瘤組織標(biāo)本發(fā)現(xiàn)PI3K-AKT-mTOR通路常常高度激活，雙效的抑制劑NVP-BEZ235可能是惡性黑色素瘤臨床治療中非常具有前景的藥物之一[33]。使用microRNA技術(shù)發(fā)現(xiàn)miR-223可通過調(diào)節(jié)HSP90的表達(dá)，顯著漸弱PI3K-mTOR的活化程度，抑制骨肉瘤細(xì)胞MG63的生長(zhǎng)[34]。另外，細(xì)胞內(nèi)miR-125b的異位過表達(dá)可抑制Hela細(xì)胞的增殖，其機(jī)制是通過下調(diào)PI3K-AKT-mTOR的活性，誘導(dǎo)宮頸癌細(xì)胞凋亡[35-37]。

　　3 小結(jié)與展望

　　過去十年， PI3K-mTOR通路信號(hào)抑制劑和針對(duì)mTOR的抗癌療法的潛力，在TSC、和腎癌T細(xì)胞淋巴瘤有關(guān)的腫瘤治療過程中，已經(jīng)展示出良好的治療效果。對(duì)PI3K-mTOR通路信號(hào)抑制在腫瘤細(xì)胞中作用機(jī)制的研究，優(yōu)先于其在臨床有限的應(yīng)用，也包括mTORC1底物選擇性抑制和激活的反饋回路等，這些研究揭示了mTOR激酶抑制劑具有巨大的發(fā)展?jié)摿Α?/p>

　　關(guān)于mTOR和PI3K的抑制是否也能通過新的途徑引起反饋回路激活，是否還存在尚未發(fā)現(xiàn)的自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)制，這些都需要臨床試驗(yàn)、應(yīng)用腫瘤活檢等進(jìn)行信號(hào)分子相關(guān)研究來求證或發(fā)現(xiàn)。此外通過對(duì)TOR-KIS和PI3K/TOR-KIs進(jìn)行分析和評(píng)估，來確定臨床上腫瘤治療藥物的有效性和耐藥性的概率也將成為新的研究熱點(diǎn)。目前已有學(xué)者建立起PI3K-AKT-mTOR的信號(hào)通路計(jì)算模型，可用于計(jì)算通路中AKT在腫瘤細(xì)胞糖酵解及能量代謝中的作用[38]。 　　[參考文獻(xiàn)]

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